Efecto del inmunobiótico lacticaseibacillus rhamnosus CRL1505 y su peptidoglicano en la prevención de superinfecciones respiratorias: papel de los macrófagos alveolares

Abstract

Este trabajo de tesis evaluó la posibilidad de utilizar bacterias lácticas inmunomoduladoras no viables o sus fracciones celulares para regular la respuesta inmune respiratoria e incrementar la resistencia a superinfecciones. En primer lugar, se demostró que Lacticaseibacillus rhamnosus CRL1505 no viable (NV1505) y su peptidoglicano (PG1505), administrados por vía nasal a ratones infantes, regulan la respuesta inflamatoria inducida por el agonista de TLR3 poly(I:C) y reducen el daño del tejido pulmonar. En una segunda etapa, se desarrolló un modelo de superinfección respiratoria en ratones infantes empleando desafíos con poly(I:C) seguidos de la infección con Streptococcus pneumoniae. Empleando dicho modelo, se demostró que la administración nasal de NV1505 y PG1505 pueden ejercer efectos beneficiosos en la superinfección respiratoria, evidenciados por la habilidad de los tratamientos para reducir los recuentos del patógeno en pulmón, evitar su diseminación a sangre, y disminuir el daño pulmonar. Se observó también que IFN-β, IFN-γ e IL-10 son importantes en el efecto inmunomodulador de los tratamientos con NV1505 y PG1505. Se determinó que IFN-β, IFN-γ e IL-10 están involucrados en la protección contra la diseminación de S. pneumoniae, la disminución de la carga pulmonar y la protección contra el daño inflamatorio, respectivamente. En una tercera etapa se estudió, en el modelo de superinfección respiratoria, si las propiedades inmunomoduladoras de NV1505 y PG1505 son características de esta cepa o son compartidas por otras bacterias de la misma especie. Se realizaron estudios comparativos con L. rhamnosus inmunomoduladores (IBL027 y UCO-25A) y no inmunomoduladores (CRL489 y CRL576). Se demostró que la capacidad las bacterias no viables y sus peptidoglicanos de modular la respuesta inmune y proteger contra el daño inflamatorio inducido por la superinfección respiratoria es una propiedad específica de cepa. Finalmente se estudió el papel de los macrófagos alveolares en el efecto inmunomodulador de NV1505 y PG1505 en el contexto de la inflamación pulmonar inducida por la activación de TLR3, así como en la superinfección respiratoria. Los tratamientos con NV1505 y PG1505 incrementaron el número de macrófagos alveolares CD11c+SiglecF+MHC-IIhigh y su capacidad para producir citoquinas y quimioquinas después del desafío con poly(I:C) y con la infección neumocócica secundaria. Este efecto tuvo una duración de 30 días, indicando la capacidad de NV1505 y PG1505 para generar macrófagos “entrenados”. Este trabajo es el primero en demostrar que es posible utilizar bacterias lácticas inmunomoduladoras o sus peptidoglicanos para regular beneficiosamente la respuesta inmune antiviral respiratoria, prevenir el daño inflamatorio inducido por las mismas y disminuir así el riesgo de infecciones bacterianas secundarias. Los resultados de este trabajo significan además un importante avance en el conocimiento de los mecanismos involucrados en la modulación de la inmunidad respiratoria por bacterias lácticas y sus fracciones celulares, al demostrar su habilidad para estimular la memoria inmune innata. Estos resultados brindan las bases científicas para proponer el desarrollo de nuevo(s) producto(s) funcional(es) con bacterias lácticas no viables o sus peptidoglicanos que podrían ser empleados en la prevención de infecciones respiratorias virales primarias y bacterianas secundarias que sean accesibles y fáciles de utilizar en planes de salud pública.