Modificaciones químicas de productos naturales y sintéticos para la obtención de nuevos compuestos con potencial aplicación farmacológica

Abstract

El éter monoterpénico 1,8-cineol, también llamado eucaliptol, está presente en aceites esenciales y se utilizó como materia prima para la síntesis de derivados polioxigenados reportados en este trabajo debido a que es fácilmente accesible y económico como material de partida. Se comprobó que es un herbicida natural y, además es un ingrediente común en preparaciones farmacéuticas. En este trabajo de tesis se obtuvieron derivados polifuncionalizados del eucaliptol con grupos hidroxilo (-OH), acetoxi (OAc), y oxo (C=O) en C-5, C-8 y C-9. Se sintetizó el 9-hidroxieucaliptol con buen rendimiento y se caracterizó mediante espectroscopias FT-IR y Raman. Su estructura cristalina se resolvió mediante Difracción de Rayos X (DRX) de monocristal, indicando que el compuesto cristaliza en el sistema trigonal, grupo espacial P 32, con Z= 9 moléculas por celda unidad. El estudio estructural reveló la presencia de 3 moléculas independientes en la unidad asimétrica, las cuales se diferencian solo en la orientación del átomo de H del grupo OH. La estructura supramolecular se estabiliza por interacciones del tipo O-H···O que involucran los grupos hidroxilos de distintas moléculas. Estos contactos juegan un rol decisivo en la conformación molecular observada en estado sólido. Las interacciones intermoleculares también se estudiaron mediante el análisis de las superficies de Hirshfeld y mediante cálculos derivados de la Teoría de los Funcionales de la Densidad (DFT). También se sintetizó un derivado dihidroxilado del eucaliptol en posiciones C-5 y C-8. Los datos de DRX de monocristal revelaron que este compuesto cristaliza en el sistema ortorrómbico, grupo espacial P na21, con cuatro moléculas por celda unidad. La estructura se estabiliza solamente mediante enlaces de hidrógeno clásicos del tipo O-H···O que involucran los grupos hidroxilos y las moléculas de agua. Además se sintetizaron y caracterizaron estructural y espectroscópicamente dos derivados del eucaliptol, con funciones acetoxi en C-5 y en C-5 y C-8. La estructura cristalina de ambos compuestos muestra que la conformación molecular se estabiliza mediante contactos C-H···O intramoleculares que involucran el átomo de H de un grupo metilo y el átomo de O del grupo acetoxi. La estructura del sólido en ambos compuestos se estabiliza mediante interacciones no convencionales del tipo H···H y C-H···O. La fuerza y naturaleza de estas interacciones se estudiaron mediante herramientas computacionales como superficies de Hirshfeld, mapas de potenciales electrostáticos (MEP), orbitales naturales de enlace (NBO), teoría cuántica de “átomos en moléculas” de Bader (QTAIM) y gráficas de interacciones no covalentes (NCI plots). Se realizó un estudio computacional de docking sobre cinco posibles targets farmacológicos contra leishmaniasis y la proteasa principal del SARS-CoV-2. Se realizó la síntesis de ésteres homólogos del metronidazol mediante síntesis química convencional y enzimática. Los productos se caracterizaron empleando numerosas técnicas espectroscópicas. Los espectros IR de los ésteres mostraron una banda intensa a 1740 cm- 1, asignada al modo ν(C=O) y la desaparición de la banda ancha a 3400 cm-1, correspondiente al modo ν(OH) en el metronidazol es un indicativo de la formación de los ésteres del metronidazol. La estabilidad de las moléculas se estudió mediante cálculos computacionales.