Bacterias lácticas productoras de metabolitos bioactivos : caracterización funcional en el eje microbiota-intestino-cerebro

Abstract

En las últimas décadas, el interés científico por comprender cómo la microbiota intestinal influye en la salud, la homeostasis y el funcionamiento de los principales sistemas del organismo, incluido el sistema nervioso central (SNC), ha aumentado notablemente. En este contexto, el estudio del eje microbiota-intestino-cerebro ha evidenciado que ciertos microorganismos y sus metabolitos son capaces de modular funciones neurológicas y cognitivas, abriendo nuevas perspectivas para el abordaje de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer (EA). Entre las estrategias emergentes, el uso de cepas de bacterias lácticas (BL) con potencial para mejorar la salud del huésped resulta especialmente atractivo por su capacidad de producir metabolitos bioactivos y por su amplio historial de consumo seguro. Debido a la gran diversidad de compuestos y beneficios que ofrecen, las BL se perfilan como candidatas prometedoras en el campo de la salud mental. El tratamiento convencional de la EA combina inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) con fármacos antidepresivos, ansiolíticos y antiinflamatorios; sin embargo, persiste la necesidad de terapias complementarias. En este marco, se evaluó el potencial terapéutico de siete cepas BL autóctonas, conocidas por su capacidad de producir compuestos metabólicos de interés, analizando su efecto sobre la actividad de AChE, la neuroinflamación y el estrés oxidativo. Inicialmente, se identificó a Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis CRL 581 como capaz de reducir la actividad específica de AChE in vitro. A partir de este hallazgo y de antecedentes previos, se continuó trabajando con Levilactobacillus CRL 2013, L. delbrueckii subsp. lactis CRL 581 y Enterococcus mundtii CRL 35. En cultivos de microglía estimulados con oligómeros del péptido beta amiloide (Aβ1-42), las tres cepas mostraron propiedades antioxidantes y redujeron la expresión de IL-1β, mientras que únicamente CRL 581 y CRL 2013 disminuyeron además IL-6 y TNF-α. Considerando estos resultados, CRL 581 y CRL 2013 fueron seleccionadas para su evaluación en un modelo murino de deterioro cognitivo inducido por escopolamina. En este modelo, ambas cepas mejoraron parámetros conductuales asociados con la ansiedad y la memoria, redujeron la actividad de AChE y atenuaron el daño oxidativo. El análisis proteómico de muestras de cerebro reveló que, en machos, la administración de las BL se relacionó principalmente con la regulación del tráfico vesicular, la remodelación del citoesqueleto y la restauración neuronal, mientras que en hembras predominó la modulación de funciones nucleares, regulación transcripcional y procesamiento de ARN. En conjunto, estos hallazgos respaldan el potencial de L. brevis CRL 2013 y L. delbrueckii subsp. lactis CRL 581 como bacterias psicobióticas capaces de modular funciones del SNC a través de su consumo, constituyendo alternativas prometedoras como terapias adyuvantes en salud mental.

In recent decades, scientific interest in understanding how the gut microbiota influences health, homeostasis, and the functioning of major body systems, including the central nervous system (CNS), has grown substantially. In this context, research on the gutbrain axis has revealed that certain microorganisms and their metabolites can modulate neurological and cognitive functions, opening new perspectives for addressing neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease (AD). Among emerging strategies, the use of lactic acid bacteria (LAB) strains with potential to improve host health is particularly attractive, both for their ability to produce bioactive metabolites and for their long history of safe consumption. Due to the wide variety of compounds and benefits they offer, LAB stand out as promising candidates in the field of mental health. Conventional AD treatment combines acetylcholinesterase (AChE) inhibitors with antidepressant, anxiolytic, and anti-inflammatory drugs; however, the need for complementary therapies remains. In this context, the therapeutic potential of seven native LAB strains, known for their ability to produce bioactive metabolites, was evaluated by analyzing their effects on AChE activity, neuroinflammation, and oxidative stress. Initially, Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis CRL 581 was identified as capable of reducing specific AChE activity in vitro. Based on this finding and previous evidence, further studies were carried out with Levilactobacillus brevis CRL 2013, L. delbrueckii subsp. lactis CRL 581, and Enterococcus mundtii CRL 35. In microglial cultures stimulated with β-amyloid oligomers (Aβ1-42), all three strains showed antioxidant properties and reduced IL-1β expression, while only CRL 581 and CRL 2013 also decreased IL-6 and TNF-α. Considering these results, CRL 581 and CRL 2013 were selected for evaluation in a scopolamine-induced cognitive impairment mouse model. In this model, both strains improved behavioral parameters associated with anxiety and memory, reduced AChE activity, and attenuated oxidative damage. Proteomic analysis of brain samples revealed that, in males, LAB administration was mainly associated with the regulation of vesicular trafficking, cytoskeletal remodeling, and neuronal restoration, whereas in females,modulation of nuclear functions, transcriptional regulation, and RNA processing predominated. Taken together, these findings support the potential of L. brevis CRL 2013 and L. delbrueckii subsp. lactis CRL 581 as psychobiotic bacteria capable of modulating CNS functions through their consumption, representing promising adjuvant therapeutic alternatives in mental health.